Estudo in-silico do flavonoide pectolinarina como inibidor da serino protoase ns1 do vírus da dengue

Abstract

O vírus da Dengue (DENV) é uma doença negligenciada que afeta vários países no mundo sendo o causador de muitos óbitos. A doença ainda é tratada a partir dos sintomas apresentados pelo paciente, entretanto existem uma vacina licenciada que combate os 4 sorotipos porém pouco divulgada. Pesquisas apontam que a glicoproteína não-estrutural 1 (NS1) é uma das principais responsáveis pela replicação do vírus no interior das células humanas sendo alvo para inibidores. A pectolinarina é um flavonoide extraído das folhas e partes aéreas da espécie vegetal Lantana camara, conhecida popularmente como cambará-de-chumbo, tendo apresentado ação antiviral descrita na literatura. O objetivo do trabalho foi realizar um estudo in silico entre a pectolinarina e a NS1. Para isso utilizou-se nos testes a metodologia de Docking molecular semirrígido submetendo a pectolinarina como ligante flexível em um encaixe com a NS1 rígida. O ligante foi preparado otimizando a estrutura através software ORCA pela Teoria do Funcional da Densidade (DFT) utilizando o funcional híbrido B3LYP e conjunto de funções tipo Gaussiana 6-31G. O resultado da otimização foi convertido no formato PDBQT utilizando o software Open Babel. O receptor foi trabalhado somente com a corrente A, e preparado removendo os grupos Sulfato e água no Discovery Studio. Após ser submetida a adição dos Hidrogênios polares, checagem de cargas e resíduos no Autodock Tools foi convertida ao formato PDBQT. No receptor foi pesquisado uma cavidade através do Molegro Virtual Docker (MVD) para construção da grade com centros em X= 126.703600, Y= -31.960100 e Z= 20.526600 com os argumentos salvos numa pasta no formato TXT. Os cálculos foram realizados utilizando o pacote Autodock Vina, obtendo 9 posições. Dentre os resultados, a pose 8 teve energia de afinidade de -7,0 Kcal/mol e RMSD L.B de 1.432 e U.B de 2.125 mostrando ser a melhor entre as outras poses. O complexo proteína-ligante foi visualizado pelo software Discovery Studio, apresentando interações do ligante nos aminoácidos GLU A: 326, LYS A: 272, GLU A: 281, THR A: 307, LEU A: 273, THR A: 300. A pectolinarina foi submetida a uma checagem nos parâmetros de Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção (ADME) para saber se ela seria um inibidor efetivo usando a ferramenta SwissADME. Os resultados Físico-Químicos mostraram que a pectolinarina rompe 3 das 5 regras de Lipinski e os dados farmacocinéticos mostraram uma baixa absorção no trato gastrointestinal e biodisponibilidade. Pode-se concluir que mesmo com uma energia favorável a pectolinarina precisará de adaptações estruturais para ser efetiva nos testes in vitro e ser utilizada para inibir a NS1 nas células humanas.